Эволюция и механизмы неспецифической резистентности организма: гуморальные факторы

Эволюция и механизмы неспецифической резистентности организма

Система врожденного неспецифического иммунитета представляет собой древнейший эволюционный механизм защиты живых существ. Формирование этого сложного комплекса реакций неразрывно связано с зарождением и развитием паразитизма в биосфере. Уже у самых примитивных многоклеточных организмов мы можем обнаружить базовые зачатки клеточных и жидкостных защитных факторов. В процессе филогенеза происходило непрерывное совершенствование этих механизмов, что позволило высшим животным и человеку выработать высокоэффективную систему противодействия патогенной микрофлоре.

Первым эшелоном неспецифической защиты, который функционально предшествует активации иммунной системы в ее классическом понимании, выступают физиологические барьеры. Кожные покровы и слизистые оболочки создают надежную преграду на пути инфекции. Микроорганизмам крайне сложно проникнуть во внутреннюю среду макроорганизма благодаря комплексному действию эпителия, бактерицидных секретов, постоянному движению ресничек мерцательного эпителия респираторного тракта, а также экстремально высокой кислотности желудочного сока. Дополнительным фактором выступает микробный антагонизм нормальной микрофлоры, которая конкурирует с патогенами за питательные вещества и рецепторы прикрепления.

В случае успешного преодоления патогеном первичных анатомо-физиологических барьеров происходит немедленное столкновение чужеродного агента с факторами неспецифического иммунитета. Этим защитным механизмам присущ ряд фундаментальных свойств. Они присутствуют в организме постоянно и готовы к контакту с возбудителем в любую секунду, обеспечивая мгновенный ответ на вторжение. При повторном контакте с тем же самым инфекционным агентом их активность не возрастает, так как система лишена иммунной памяти. Кроме того, действие этих факторов носит универсальный характер и направлено против максимально широкого спектра потенциальных угроз.

Структурная организация системы неспецифической резистентности базируется на двух взаимосвязанных компонентах: клеточном и гуморальном. Клеточная линия защиты представлена пулом специализированных лейкоцитов. К ним относятся гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), моноциты периферической крови, тканевые макрофаги, дендритные клетки и естественные киллеры (NK-лимфоциты). Эти клетки осуществляют фагоцитоз и прямой лизис инфицированных или трансформированных мишеней. Параллельно с ними в плазме крови и тканевых жидкостях циркулируют гуморальные факторы врожденного иммунитета, обеспечивающие биохимическое разрушение патогенов и регуляцию воспалительного ответа.

Ключевыми молекулярными компонентами жидких сред организма, обеспечивающими неспецифическую защиту, выступают несколько групп биологически активных соединений. Основу составляют белки системы комплемента, интерфероны первого и второго классов, а также обширная группа белков острой фазы воспаления. Эти субстанции синтезируются преимущественно гепатоцитами печени, а также иммунокомпетентными клетками, и выделяются в кровоток или межклеточное пространство в ответ на инфекционный стресс.

Система интерферонов: классификация и генетика

Опираясь на тип клеток-продуцентов, молекулярную структуру и специфичность рецепторного аппарата, мы разделяем интерфероны на три основных класса:

• I класс включает интерфероны альфа и бета;
• II класс представлен интерфероном гамма;
• III класс включает недавно открытый интерферон омега.

Интерфероны первого класса обладают выраженным структурным и функциональным сходством. Генетический код, программирующий синтез альфа- и бета-интерферонов, локализован в девятой хромосоме человека. Науке известно более десяти различных подтипов интерферона альфа, тогда как интерферон бета представлен лишь одним вариантом. Они объединены в общую группу, поскольку реализуют свое биологическое действие через идентичную систему мембранных рецепторов. Данные молекулы способны вырабатываться абсолютно любой соматической клеткой, подвергшейся вирусной атаке. После синтеза они экскретируются в межклеточный матрикс, оказывая защитное действие на соседние, еще не инфицированные ткани.

Биохимический механизм антивирусного действия

Процесс активации клеточной защиты под действием интерферонов I класса представляет собой сложный каскад биохимических реакций. Когда молекула интерферона связывается с рецептором на поверхности здоровой клетки, происходит инициация транскрипции как минимум двух специфических генов. В результате клетка начинает синтезировать ферменты, кардинально меняющие ее внутриклеточный метаболизм.

Первый фермент - специфическая протеинкиназа. Она осуществляет фосфорилирование рибосомальных белков и фактора инициации трансляции. Это приводит к тотальной блокировке синтеза любых белковых структур на рибосомах. Второй фермент активирует латентную клеточную эндонуклеазу. Данный энзим начинает агрессивно расщеплять все нуклеиновые кислоты в цитоплазме. Разрушению подвергаются как собственные матричные РНК клетки, так и генетический аппарат проникшего вируса.

Таким образом, интерфероны I класса действуют как мощные клеточные антиметаболиты. Они вызывают глубокое торможение жизнедеятельности клетки-мишени. Параллельно эти цитокины усиливают экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса на мембране и стимулируют цитотоксическую активность NK-клеток.

Биологическая роль и ограничения физиологического ответа

Главная биологическая задача интерферонов заключается в превентивном воздействии на интактные клетки. Окружающие очаг воспаления ткани приобретают временную неспецифическую устойчивость к инфекции. Важно отметить, что данный эффект лишен антигенной специфичности: стимуляция интерфероногенеза одним типом вируса обеспечивает резистентность клеток к совершенно другим вирусным агентам.

В естественных условиях выработка интерферона строго локализована местом внедрения возбудителя. Именно в тканевом очаге создаются максимальные терапевтические концентрации защитных молекул. Уровень интерферонов в сыворотке крови зависит от множества вторичных факторов: скорости диффузии молекул из тканей, степени их связывания с рецепторами и скорости выведения. Поэтому стандартный анализ крови не всегда объективно отражает реальную интенсивность интерфероногенеза в пораженном органе.

Длительное воздействие высоких доз интерферона на организм сопровождается выраженной токсичностью. Физиологический период активности эндогенных интерферонов жестко лимитирован по времени, так как пролонгированная остановка синтеза белка неминуемо ведет к некрозу тканей.

Интерферон гамма и связующее звено иммунитета

Интерферон II класса (гамма-интерферон) принципиально отличается от своих собратьев. Он синтезируется исключительно активированными CD4+ Т-лимфоцитами и NK-клетками. По своей биологической сути этот цитокин относится к системе приобретенного иммунитета и служит важнейшим мостиком между врожденными и адаптивными реакциями.

Основной мишенью для гамма-интерферона служат тканевые макрофаги. Цитокин многократно усиливает их способность к внутриклеточному перевариванию захваченных бактерий. Под его влиянием феномен незавершенного фагоцитоза переходит в стадию полного уничтожения патогена. Также он стимулирует презентацию антигенов через повышение плотности молекул MHC II класса на поверхности антигенпрезентирующих клеток.

Острофазовые белки как гуморальный барьер

Этот фермент в высокой концентрации содержится в слезной жидкости, слюне и плазме крови. Он способен гидролизовать пептидогликановый слой клеточной стенки грамположительных бактерий, вызывая их осмотический лизис еще до начала классического иммунного ответа.

Белки острой фазы воспаления филогенетически происходят от древних тканевых ферментов и их ингибиторов. Эта группа включает С-реактивный протеин, церулоплазмин, альфа-2-макроглобулин и ряд других протеинов плазмы. Они обладают способностью напрямую повреждать мембраны микроорганизмов или опсонизировать их для облегчения последующего фагоцитоза.

Характерной чертой острофазовых белков является их автономность от других звеньев иммунного каскада и относительно узкий спектр чувствительных к ним возбудителей. В процессе длительной коэволюции многие современные патогенные штаммы выработали надежные механизмы уклонения от прямого бактерицидного действия этих молекул. В современной клинической практике мы используем количественное определение белков острой фазы (особенно С-реактивного протеина) преимущественно в качестве высокочувствительных лабораторных маркеров, отражающих наличие и интенсивность острого воспалительного процесса в организме.